علم الوراثة الجزيئي

OMIM
إن (Online Mandelian Inheritance in Man=OMIM (http://www.ncbi.nih.gov/omim) عبارة عن قائمة بيانات تتعلق بالمورثات البشرية والاضطرابات الوراثية مؤلفة ومنشورة من قبل Dr. Victor A. McKusick وزملائه في جامعة Johns Hopkins (بالتيمور، ميريلاند، الولايات المتحدة الأميركية).
وكل قسم يحتوي على مجموعة كاملة من المعلومات متضمنة التوضيحات السريرية والأعراض، الزيغ الوراثي genetic aberrations، الانذار و الخيارات العلاجية.
تتضمن جميع الفقرات المتعلقة باضطراب وراثي ما الرقم المرجعي الخاص بالـ OMIM والذي يسمح بالحصول على معلومات تفصيلية من شبكة الـ OMIM.

 

 

الأمراض الوراثية

 

. حمى البحر الأبيض المتوسط (التهاب المصليات الراجع، التهاب المصليات الانتيابي العائلي) 

. التليف الكيسي اختبار العرق الاستعدادي والفحص الوراثي المؤكد

 

 

حمى البحر الأبيض المتوسط (التهاب المصليات الراجع، التهاب المصليات الانتيابي العائلي)
 (RECURRENT POLYSEROSITIS, FAMILIAL PAROXYSMAL POLYSEROSITIS)
(OMIM 249100)

 

إن حمى البحر الأبيض المتوسط عبارة عن خلل التهابي ذو صبغي جسدي صاغر autosomal recessive يتميز بهجمات قصيرة ومعاودة من الحمى المترافقة مع ألم بطني (التهاب الصفاق)، صدري (ذات الجنب)، أو مفصلي (التهاب الغشاء الزليلي) وحمامى شبيهة بالحمرة erysipelas-like erthema.
في 70% من الحالات يتظاهر المرض قبل سن العاشرة، مع تواتر أعلى لدى الذكور (قرابة 60% من مجمل المرضى).
ولعل أهم المضاعفات الخطرة المترتبة على هذا المرض هي الإصابة بالداء النشواني المترقي الذي يؤدي في نهاية المطاف إلى الفشل الكلوي النهائي. وفي الحالات المؤكدة تستطب المعالجة طويلة الأمد بالكولشسين نظراً لما تبديه من تأثير ملحوظ على كبح الهجمات الحادة وعلى خفض خطورة الإصابة بالداء النشواني.
هذا ويبدو بأن الطفرات التافهة nonsense في جين الـ MEFV (حمى المتوسط) ، والتي تؤدي لانتاج بروتين يعرف بالبيرين pyrin ، هي المسببة لهذا المرض بالدرجة الأولى.
إن الوظيفة الحقيقية لهذا البروتين لاتزال مجهولة، إلا أن من المحتمل بأنه يملك تأثيراً مثبطاً على عامل الجذب الكيميائي C5a أو على الانترلوكين 8. هذا وقد لوحظ بأن المرضى ذوي المستويات السوية من البيرين قد يتمكنون من إزالة تفعيل عامل الجذب الكيميائي المستهدف عندما يتم انتاجه استجابة للمحرض الالتهابي في حين يفتقر مرضى الـ FMF لهذه الإمكانية مما يؤدي لفعالية لامثبطة لعامل الجذب الكيميائي هذا ولعوارض التهابية (مع حمى مرافقة) في منطقة الصفاق، الجنب والمفاصل. ويرجح بأن هذه العوارض الالتهابية هي التي تحث الانتاج المفرط لبروتين الآميلويد A من الطور الحاد مع تراكمه اللاحق في الكلى. ومهما يكن من أمر، فإن الإصابة بالداء النشواني تقتصر على بعض مرضى النمط الفرداني النوعي لـ MEFV فحسب.
المعايير السريرية لتشخيص حمى البحر الأبيض المتوسط
 

المعايير الأساسية:
. ألم معاود متشابه النمط
. ترفع حروري يفوق 38 درجة مئوية لأكثر من 12 ساعة وحتى ثلاثة أيام
. التهابات متكررة (في مواقع عديدة):
     . التهاب صفاق معمم
     . ذات جنب متوحد الجانب
     . التهاب مفصلي (ركبة، ورك، كاحل)
     . التهاب الغلالة الغمدية للخصية
     . طفحية حمرانية
     . ألم عضلي متناظر في منطقة الساق
 

التشخيص التفريقي:
. اضطرابات بطنية حادة (التهابات الزائدة، البنكرياس، المرارة..الخ)
. أمراض معوية مزمنة (داء كرون، التهاب القولون التقرحي)
. برفرية
. حمى رثوية
. أمراض المناعة الذاتية كالتهاب المفصل الرثياني
. حمى مجهولة المنشأ
 

معايير أخرى:
. هجمات مرضية ناقصة
. الاستجابة للكولشسين
 

معايير متممة:
. ادكار عائلي Family anamnesis
. التظاهر المرضي قبل سن العاشرة

قــــراءات مختــارة:

Mansour et al.: Familial Mediterranean Fever in Lebanon: mutation spectrum, evidence for cases in Maronites, Greek orthodoxes, Greek catholics, Syriacs and Chiites and for an association between amyloidosis and M694V and M694I mutations.
Eur J Hum Genet 2001, 9(1):51-55

Medlej-Hashim,M. et al.: Amyloidosis in Familial Mediterranean Fever patients: correlation with MEFV genotype and SAA1 and MICA polymorphisms effects.
BMC Med Genet 2004, 5(4): http://www.biomedcentral.com/1471-2350/5/4

Medlej-Hashim,M. et al.: Genetic screening of fourteen mutations in Jordanian Familial Mediterranean Fever patients.
Human Mutation 2000, 15(4):384-390

 

التليف الكيسي اختبار العرق الاستعدادي والفحص الوراثي المؤكد

 

التليف الكيسي: المرض الوراثي ذو الصبغي الجسدي الصاغر الأكثر شيوعاً لدى القوقازيين
في العديد من البلدان الغربية، يتظاهر التليف الكيسي (CF) بمعدل حالة من بين كل 2500 ولادة، أي بتواتر يصل إلى حامل معافى ظاهرياً لكل 25 بالغ.
هذا ويواجه معظم المرضى المصابين بالتليف الكيسي معاناة طويلة الأمد تستمر لسنوات عديدة قبل الاستسلام للموت في سن مبكرة.
ينجم داء الـ CF عن طفرات في جين مفرد يعرف بالـ (CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Rregulator ويتصف المرضى كلاسيكياً بالثلاثية التالية: داء رئوي انسدادي مزمن، لاكفاية معثكلية، مع ارتفاع تركيز الكلور والصوديوم في العرق.
ومن ناحية الفيزيولوجيا المرضية نلمس شذوذاً في نفوذية الصوديوم والكلور للظهارة epithelia تبعاً للخلل الذي يطرأ على وظيفة منتج جين CFTR بسبب الطفرات المتنوعة. يعطل هذا الخلل حركة الماء عبر الظهارة مؤثراً بذلك على إماهة المفرزات المخاطية ومؤدياً إلى انسداد الرئتين وأقنية المعثكلة بالمخاط اللزج.
وفي معظم الحالات تكون الرئتان هما الأكثر تأثراً نظراً للإعاقة التي تطرأ على تصفية العوامل الخمجية، مما يسبب حلقة التهابية تنتهي بأذية النسيج الرئوي مع ضياع مترقي لوظيفة الرئة.
 

المعالم السريرية
يكون التظاهر السريري لداء التليف الكيسي على درجة عالية من التغاير والتنوع. تتجلى الإصابة المعدية المعوية و/أو الرئوية في مرحلة الطفولة المبكرة.
هذا ويعتبر فشل النمو الناجم عن سوء الامتصاص وزيادة استهلاك الطاقة أمراً شائعاً. وتزامن هذه الصورة السريرية مع ارتفاع تركيز الكلور في العرق (لأكثر من 60 Mm أو توصيلية > 80على التتابع) يؤكد تشخيص الـ .CF
النتائج الملتبسة يمكن تأكيدها عن طريق الاختبار الوراثي لطفرات CFTR، كما يمكن اعتماد هذه الاختبارات لتقصي الحملة في العائلات عالية الخطورة.
 

المؤشرات والأعراض الدالة على الإصابة بالتليف الكيسي
ـ المرض التنفسي الحاد أو المثابر
   · سعال مزمن
   · ذات رئة راجعة
   · مرض المسلك الهوائي الفعال
   · داء الجيوب المزمن
   · داء السليلات الأنفي
   · الخمج بالـ P.aeruginosa  المخاطانية
   · توسع القصبات.

ـ المرض المعدي المعوي:
   · فشل نمو / سوء امتصاص
   · إسهال دهني / براز غير طبيعي
   · علوص عقي Meconium ileus / انسداد معوي
   · انسداد معوي قاصي
   · تدلي مستقيمي
   · التهاب معثكلي راجع
   · تشمع كبدي
   · يرقان وليدي مطول
ـ قصة عائلية
ـ لا توازن كهرلي
ـ تجفاف ناقص الصوديوم
ـ عقم ناجم عن غياب الأسهر vas deferens
 

التشخيص السريري
ـ تظاهرات رئوية نمطية
ـ تظاهرات معدية معوية نمطية
ـ قصة تليف كيسي عائلي لدى الأقرباء المباشرين
ـ قراءة تتجاوز الـ  80mmol/L في فحص العرق، أو طفرات تعرف بأنها تتسبب بالتليف الكيسي في كلا مورثتي الـ CFTR
 

تفسير نتائج فحص التعرق

سوي

حدي

شاذ

0-60

60-80

>80



يستطب الاختبار الوراثي لدى
ـ المرضى الذين يحققون المعايير التشخيصية المذكورة آنفاً
ـ المرضى ذوي النتائج الحدية في فحص العرق والمشكوك بوجود إصابة مثابرة لديهم
ـ البالغين أو اليافعين ذوي الاختبار السوي للعرق رغم وجود مظاهر سريرية ترجح إصابتهم بالتليف الكيسي
ـ المرضى الذكور الذين يراجعون بمرض تنفسي أو معدي معوي راجع، أو بشذوذات خلقية للجهاز التوالديreproductive system
 

الاستعداد البدئي باختبار العرق
لا بد من إحالة المرضى ذوي الاستعداد المرتفع للإصابة بالـ CF لإجراء فحص العرق. هذا ويمكننا أن نزودكم باختبار توصيلية العرق sweat conductivity test والذي يعتبر أحد الفحصين التشخيصيين المعتمدين من قبل الجمعية الأمريكية لداء التليف الكيسي نظراً لما يتمتع به من دقة وأمان عاليين.
مع تقدم السن يصبح الفرق ما بين القراءات الطبيعية والشاذة أقل وضوحاً. ومن هنا، فإن إخضاع المرضى البالغين أو اليافعين، ذوي النتائج السوية نسبياً، للفحص الوراثي يصبح أمراً لامناط منه تبعاً لما توحي به الأعراض السريرية لديهم.
 

الاختبار الوراثي المؤكد
في الوقت الراهن تعرف أكثر من 900 طفرة في الـ CFTR، مما يعني استحالة كشف الطفرات في 100% من الحالات.
ومهما يكن من أمر، فإن اللجوء إلى نظام الاختبارات الجزيئية المعتمدة يساعدنا على كشف مالا يقل عن 36 طفرة من الطفرات الأكثر شيوعاً والتي تغطي مايفوق 80% من مجمل الحالات.
 

قراءات مختارة

Bronsveld,I. et al.: Clinical presentation of exclusive cystic fibrosis lung disease.
Thorax 1999, 54:278-281

Desgeorges,M. et al.: Cystic fibrosis in Lebanon: distribution of CFTR mutations among Arab communities.
Hum Genet 1997, 100:279-28